1957. Indiana Jones, a kalandortermészetű régészprofesszor újabb felfedezőútra indul, ezúttal a Yucatán-félszigeten kutat, de egy amerikai álruhát viselő szovjet kommandó elrabolja, és a hírhedt nevadai 51-es körzetbe hurcolja, ahol kényszerítik, hogy segítsen megtalálni a raktárban egy különleges leletet tartalmazó ládát… Indynek végül sikerül elmenekülnie, de amikor újra tanítani kezd a Marshall Egyetemen, a dékán kénytelen hosszú szabadságra küldeni, mert az FBI gyanakodni kezd rá. A professzor el akar utazni az országból, de az ifjú Mutt üzenetet hoz neki régi barátjától, a híres kristálykoponyák megszállott kutatójától. Mutt és Indy Peruban köt ki, meg kell találniuk a fiú elrabolt anyját is, de nem feledkezhetnek meg a kristálykoponyák rejtélyéről, és az elveszett aranyvárosról sem. Ám ez a két dolog a szovjet Szpecnaz ügynökeit is nagyon érdekli, és az Irina Spalko által vezetett csapat megint keresztezi Jones terveit…